免疫疗法癌症 怎么看待 2018 年免疫疗法治疗癌症的效果?

2019-01-01 - 免疫疗法

免疫疗法有一个非常重要的问题,那就是你愿意花多少钱买一个月的命,花多少钱买一年的命 (Science,2018)

谢邀,肿瘤免疫的定义是动员病人自体的免疫系统,去杀死肿瘤乐动vip体育官网从而达到治疗癌症的作用。目前应用在临床上并取得了很好效果的是如下三个方向的免疫疗法:免疫检查点阻断,CAR-T乐动vip体育官网治疗,肿瘤疫苗。

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1)免疫检查点阻断:通过阻断免疫抑制通路,激活免疫乐动vip体育官网。主要靶点是PD1/PDL1通路,CTLA4通路。基本使用阻断抗体。目前最多的临床试验方案就是各种找CP,各种联用,一线使用。只要有响应的病人,获益一般超过化疗。

最大的问题,响应率不够。除了几种高响应率的疾病:霍奇金淋巴瘤(87%),黑色素瘤(40-70%),Merkel乐动vip体育官网瘤(56%),高MSI癌症(53%)。剩下的响应率都十分感人,非小乐动vip体育官网肺癌(20%),头颈癌,胃癌,膀胱及尿道癌(15%),肾癌(25%)。为什么响应率不高?不知道。有没有响应率的Biomarker?没有。这两点是亟待解决的。

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小分子免疫抑制剂或者免疫调控剂的研究,今年凉了一个IDO抑制剂,和PD1抗体联用治疗黑色素瘤三期临床失败。但也不能把IDO一棒子打死,毕竟一期二期数据惊艳。可能换个适应症和给药方式结果就不一样了。靶向PD-L1和VISTA的口服小分子抑制剂CA170还在临床试验,等待三期结果。

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2)Car-T乐动vip体育官网治疗。这个我之前做过详细总结,可以移步这个答案(Cool Ape:CAR-T免疫疗法是否预示着癌症将被彻底攻克?)。总而言之,Car-T的临床进展就是血液瘤,尤其是B乐动vip体育官网恶性肿瘤的响应率极高,很多患者能得到完全缓解。两个靶向CD19的Car-T已经上市,多个中国Car-T项目申请临床。

目前存在问题:对于血液瘤:1,一次治疗后产生耐药,解决方法多靶点Car-T;2,部分患者的T乐动vip体育官网扩增失败,解决方法是开发通用型Car-T,把所有TCR都敲除干净。

对于实体瘤:1,免疫抑制微环境影响了Car-T的疗效,影响T乐动vip体育官网扩增。现在的研究方向是和各种免疫激活疗法联用,很多公司尝试在Car-T上表达可溶性PD1之类;2,on tumor, off target毒性,现在的解决方法是开发多特异Car-T,或者装载各种开关。

3)肿瘤疫苗

HPV疫苗已经广泛应用了,这个就不说了。另外肿瘤疫苗未来最大的潜力在于应用于个体化治疗。肿瘤一个重要特征就是遗传改变的积累, 这些突变产生的肿瘤抗原多肽,可以被自体T乐动vip体育官网识别,是很好的肿瘤疫苗靶点。每种肿瘤都有非常特异的突变,而且每个病人之间的突变也非常不一样。

所以肿瘤疫苗有可能能够成为第一个真正意义上的个体化治疗手段。已经有三个恶性黑色素瘤的个体化疫苗治疗临床试验正在进行(我个人觉得恶黑会是第一个被彻底治愈的实体瘤),前期结果证实了药效及安全性。

4)其他

除了上面三个进展比较好的免疫疗法,还有很多其他尝试,比如微生物组学。肠道微生物领域这两年火到吃屎疗法都有人研究,但这并不是没有道理。除了疾病状态人体微生物组和健康差异巨大,微生物组和肿瘤免疫治疗的效果有非常明显的关系,抗生素可以很明显的降低PD1疗法的疗效,而特定的肠道微生物组的存在,预示着非常好的PD1疗效。未来微生物组在免疫疗法里面的应用,不管是诊断还是治疗,都是很有潜力的。

还有针对肿瘤相关巨噬乐动vip体育官网的疗法,巨噬乐动vip体育官网可塑性非常强,可以是抗癌的M1型,也可以是促进癌症抑制免疫的M2型,遗憾的是,肿瘤微环境中,巨噬乐动vip体育官网基本都是M2型。靶向肿瘤相关巨噬乐动vip体育官网最知名的例子应该是靶向并阻断CD47/SIRPa通路,从而促进巨噬乐动vip体育官网对肿瘤乐动vip体育官网吞噬的尝试。

CD47高表达在肿瘤乐动vip体育官网上,通过结合肿瘤浸润巨噬乐动vip体育官网的SIRPa,告诉巨噬乐动vip体育官网,“别吃我,友军”。通过CD47中和抗体阻断了之后,巨噬乐动vip体育官网开始攻击吞噬肿瘤乐动vip体育官网。

最早的两个临床一期试验(实体瘤和淋巴瘤)今年应该会公布数据,根据去年年底的结果,安全性没有问题。另外一个靶向Macrophage的尝试是直接清除M2 Macrophage,比如使用CSF1R的阻断抗体,可以直接杀死M2巨噬乐动vip体育官网,和PD1疗法联用,临床前效果极好。

临床试验还没有结论。但有报道说,清除了巨噬乐动vip体育官网,反而有免疫抑制性更强的mdsc乐动vip体育官网替代巨噬乐动vip体育官网浸润到肿瘤里,这就很尴尬了。

除此之外还有林林总总很多临床前的尝试,我们拭目以待。

上面我总结了几个肿瘤免疫疗法目前存在的问题,但免疫疗法其实还有一个非常重要的问题,那就是你愿意花多少钱买一个月的命,花多少钱买一年的命。免疫检查点抑制剂一年15万美金,大部分癌症只有20%响应率。诺华Car-T一个疗程47万美金,相当概率复发。

1995年,使用抗癌药物延续一年寿命的成本是54000美金,到现在,这个数字是25万美金。这个问题的解决也许依赖于突破性的技术,也许依赖于整个产业链的进步,但肯定不是一朝一夕的。Finger’s crossed。

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