免疫疗法是什么 嵌合抗原受体t乐动vip体育官网免疫疗法基本原理是什么?

2019-01-01 - 免疫疗法

要理解什么是嵌合抗原受体(Chimeric Antigen Receptor),首先要理解人的获得性免疫是怎么识别抗原的。人的获得性免疫由体液免疫和乐动vip体育官网免疫组成。体液免疫主要是B乐动vip体育官网分泌的抗体。抗体是一种“Y”字形的小蛋白,外观如同一个人张开双臂。

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而Y字的末端,也就是两只“手”的位置,就是抗体特异性结合抗原的部位。乐动vip体育官网免疫主要由CD4 T乐动vip体育官网和CD8 T乐动vip体育官网组成。CD8 T乐动vip体育官网负责对异常乐动vip体育官网的杀伤,因此又称为乐动vip体育官网毒性T乐动vip体育官网(Cytotoxic T Lymphocyte)。

CTL是通过T乐动vip体育官网受体(T Cell Receptor)和对方的MHC I受体结合来识别异常乐动vip体育官网。MHC I几乎所有的乐动vip体育官网都表达,它相当于乐动vip体育官网的一种“审查机制”。

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乐动vip体育官网会随机抽取一些乐动vip体育官网内的蛋白,将它们分解成10个氨基酸左右的短肽链,和MHC I受体结合,并一同呈递到乐动vip体育官网膜表面,供CTL审查。如果乐动vip体育官网出现了异常,比如受到病毒感染,或者是发生了癌变,就会产生非己的蛋白。

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一旦含有非己蛋白的MHC I受体被某个CTL的TCR识别,就会触发CTL的攻击(当然你会问如果乐动vip体育官网不表达MHC I受体,拒绝接受审查呢?这些乐动vip体育官网会被NK乐动vip体育官网处理掉)。

所以抗体和CTL都能识别异常乐动vip体育官网,但它们是通过不同的机制进行识别的。抗体可以和任何蛋白结合,不一定是MHC I受体,主要通过蛋白的空间结构来识别。而CTL通过MHC I呈递的多肽链识别,主要通过氨基酸序列识别。抗体不能穿过乐动vip体育官网膜,所以只能通过乐动vip体育官网表面的抗原来识别。MHC I虽然也是位于乐动vip体育官网表面,呈递的多肽链可以是来源于任何蛋白,所以CTL可以识别乐动vip体育官网内的抗原。

然后我说说CAR T是怎么一回事。抗体可以和癌乐动vip体育官网表面的蛋白结合,比如利妥昔单抗,曲妥珠单抗已经成功用于癌症的治疗。这些单抗通过和癌乐动vip体育官网表面的受体结合,抑制癌乐动vip体育官网的增殖。然而有时候我们希望抗体能杀死癌乐动vip体育官网,而不仅仅是和癌乐动vip体育官网受体结合。但抗体本身并没有乐动vip体育官网杀伤性,而具有乐动vip体育官网杀伤能力的CTL,是通过TCR和MHC I受体的结合识别的。

为了能让抗体具有乐动vip体育官网杀伤的能力,有人想出了一个天才的想法:我可以把TCR和MHC I结合的部位去掉,把抗体和抗原结合的部位嫁接上去,这样的“嵌合抗原受体”T乐动vip体育官网,即CAR T乐动vip体育官网,不就既能像抗体那样识别癌乐动vip体育官网,又能像CTL那样杀伤这些乐动vip体育官网了吗?这可以说是一个无比荒诞不经的想法(chimeric本来就是荒诞不经的意思),因为抗体和TCR是免疫系统并行的两套机制,这种“混用”并不能保证可行。

然而当他们真的构造出这样的CAR T乐动vip体育官网时,奇迹发生了,这些CAR T乐动vip体育官网就真的像长了眼睛一样杀伤癌乐动vip体育官网,通过抗体的特异性,而不是TCR的特异性杀伤癌乐动vip体育官网。

当然为了提高药效,研究人员又给原有的CAR受体添加了一些共刺激单位,比如CD28,41BB等等,这些构成了第二代,第三代CAR。

需要说明的是被选为CAR T的靶点的癌乐动vip体育官网抗原不一定只有癌乐动vip体育官网表达,比如治疗急性淋巴乐动vip体育官网白血病的CAR T针对的CD19抗原,是B乐动vip体育官网普遍表达的抗原。因此接受这种CAR T治疗的病人,正常的B乐动vip体育官网也会被屠杀殆尽,这种副作用称为“on target, off tumor effect”。

所以CAR T疗法是典型的“杀敌一千,自损八百”。那么你可能会有疑问了,为什么不把癌乐动vip体育官网特有的抗原作为靶点,这样不就避免了副作用了吗?这是因为癌乐动vip体育官网是正常乐动vip体育官网突变而来的,大部分抗原都是和正常乐动vip体育官网共享的,癌乐动vip体育官网很少会突变产生全新的膜蛋白。

像EGFR vIII就是少数癌乐动vip体育官网特有的抗原,针对EGFR vIII的CAR T疗法副作用就很小。

选用自身抗原还有一个好处就是,这些抗原是正常乐动vip体育官网普遍表达的,所以癌乐动vip体育官网绝大部分也会表达这些抗原。比如CD19在超过90%的B乐动vip体育官网白血病都有表达,而EGFR vIII的表达率只有30%(这已经很高了),这是因为突变具有随机性。

至于病人会不会长期缺乏B乐动vip体育官网(B cell aplasia)?由于人的造血干乐动vip体育官网会不断生产免疫乐动vip体育官网,只要CAR T乐动vip体育官网消亡之后B乐动vip体育官网就能恢复。事实上大部分病人在治疗结束之后B乐动vip体育官网都能恢复,只有很少的病人长期(超过一年)缺乏B乐动vip体育官网。

这些病人可以通过注射抗体保持免疫力,目前尚不清楚这种B乐动vip体育官网缺乏会持续多久。所以总的来说使用自身抗原虽然有副作用,但这种副作用是可以接受的。

CAR T虽然是一个天才的创意,但它并不是让抗体杀伤癌乐动vip体育官网的唯一办法。抗体和癌乐动vip体育官网的结合本身就可以触发NK乐动vip体育官网的杀伤作用(Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity)。

此外还可以把抗体改造成抗体偶联药物(Antibody Drug Conjugate),BiTE(Bispecific T Cell Engager)提高杀伤力。而CAR T高昂的费用也让病人望而却步。

然而CAR T具有独特的优势使它无法被取代。CAR T最大的优点是具有极高的应答率。CAR T治疗急性白血病的应答率高达90%以上,BiTE是66%,而ADC只有19%。此外CAR T还可以改造成多靶点乐动vip体育官网,这点抗体是做不到的。所以CAR T在癌症治疗有非常广阔的前景。

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